1. 研究目的与意义
药品安全问题一直是公众关注的焦点，药品的安全性不仅取决于药物自身的毒性，还取决于它所含的杂质，因此严格保证药品质量是药物研究者们共同的目标，需密切关注。
近些年来，频频出现药品因检出基因毒性杂质残留而被召回的事件，基因毒性杂质的危害性也因此日益受到关注。
基因毒性物质能直接作用于人类的遗传物质，对 DNA产生不可逆转的伤害甚至诱发癌症的形成，流行病学研究发现人类的部分癌症，如胃癌、肝癌、消化道癌和膀胱癌等可能与基因毒性杂质相关，这对用药的安全性产生了巨大的威胁。
2. 课题关键问题和重难点
磷酸西格列汀主要用于治疗2型糖尿病患者，不能用于1型患者或糖尿病性酮酸中毒的治疗。
该药具有良好的合并用药性，磷酸西格列汀在控制血糖、刺激胰岛素分泌的同时，能显著减轻饥饿感，防止患者出现低血糖的情况，用药造成的不良反应较少、程度也轻微。
杂质在化合物合成过程中是难以避免的，且种类多、分类困难。
3. 国内外研究现状（文献综述）
基因毒性杂质对人体所造成的伤害极为严重，它会导致体细胞和生殖细胞等遗传物质中的基因改变，即使在较低的暴露水平下，也会对健康产生严重的影响，为了防止损害人类健康的不良后果，必须对药物合成过程中所可能存在的杂质展开分析，并采取相应的措施进行清除与控制，将基因毒性杂质对人体的潜在威胁控制在安全范围内，使药物以期达到一个良好的治疗效果。
1、基因毒性杂质概述基因毒性杂质存在于药物生产的各个阶段。
原料药合成起始物料、中间体、副产物、催化剂、残留溶剂、储存不当等均可导致基因毒性杂质的产生。
4. 研究方案
首先通过资料查找深入了解在药物合成过程中所产生的杂质类型，尤其是在合成路线中所产生的基因毒性杂质，明确杂质的来源、分类及清除控制。
原料药合成起始物料、中间体、副产物、催化剂、残留溶剂、储存不当等均可导致基因毒性杂质的产生。
在各研究中发现，药品中某些特定的化学结构单元经人体摄入代谢后，其本身或经人体酶解后具有较高的生物活性，可与人体内遗传物质发生分子结合作用产生基因毒性，这些特定的化学结构单元统称为警示结构。
5. 工作计划
第1-2周，文献调研，制定可行路线，分析比较国内外研究现状，确定课题研究方案并完成开题报告及文献综述。
第3-10周，对选定的主要药物磷酸西格列汀的合成路线进行深入分析研究，在整个合成路线中对所用的试剂、原料、中间物、副产物及产物等进行逐级分析明确药物合成过程中的杂质，确定杂质的类型、特点、来源及作用。
第11-14周，中期汇报，对各类杂质的结构特性以及所产生的作用进行深入探索，分析具体杂质的控制策略。
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