1. 研究目的与意义
据相关报道2018年全球新增了1810万例癌症病例，其中死亡人数达到960万，全球癌症负担加重，中国作为人口大国更是占据其中一大部分，癌症的发病率一直呈现上升的趋势。
近两年来，靶向治疗和免疫检查点抑制剂是肿瘤界研发和关注的焦点。
LOXO-101是特异性针对NTRK基因融合的靶向药。
2. 文献综述
文 献 综 述摘要：抗癌新药LOXO-101，分子式是C21H22F2N6O2，分子量为428.44，其化学结构式如（图1）所示，可有效治疗针对NTRK融合的17种肿瘤，是一种特异性的靶向药。
该类合成方法通常由(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷和5-氯吡唑[1,5-a]嘧啶为原料，经过五步反应合成目标化合物。
本文通过比较研究的合成方法，优化取代反应、硝化反应、还原反应和脲的合成等合成途径，减少后处理的复杂性，提供了一种较为合理并适合工业化大生产的工艺。
3. 设计方案和技术路线
本文所研究的问题是如何合成抗癌新药LOXO-101及将其进行大规模的工业化生产，初步确定以(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷和5-氯吡唑[1,5-a]嘧啶为原料。
在参考文献和专利资料的基础上，我们用药物合成的原理进行分析，最终确定的工艺路线以(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷和5-氯吡唑[1,5-a]嘧啶为原料,经过五步反应合成目标化合物。
片段(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷,通过拆分手段获得，片段5-氯吡唑[1,5-a]嘧啶通过关环反应，卤代反应获得，即以(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷和5-氯吡唑[1,5-a]嘧啶，在DMSO和KF条件下进行取代反应，合成中间体（R）-5-（2-（2,5-二氟苯基）吡咯烷-1-基）吡唑并[1,5-a]嘧啶，再用TFA和HNO3完成硝化反应，得到硝基化合物，然后再在锌粉作用下还原硝基成为氨基，最后通过CDI（N,N-羰基二咪唑）和(S)-3-吡咯烷醇盐酸盐在DIEA的碱性条件下合成脲。
4. 工作计划
2022年1月-2月：收集关于抗癌新药LOXO-101的国内外相关文献，研究合成路线2022年2月：设计合成路线，计算成本，统计操作工时，在已知的合成路线上更改反应条件，设计原料的合成途径2022年3月：合成原料(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷和5-氯吡唑[1,5-a]嘧啶，进行了第一步取代反应的合成，优化反应2022年4月-5月：对硝化反应，还原反应进行合成研究，对脲的合成这一反应的后处理过程深入研究2022年5月-6月：采集的数据进行处理，完成毕业设计
5. 难点与创新点
1：片段(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的价格昂贵，其合成大多通过加入昂贵的手性诱导剂，操作繁琐，我们试图通过拆分的手段来获得这个手性片段，可大幅度降低成本。
2：片段5-氯吡唑[1,5-a]嘧啶的合成，所用的反应试剂采用价格低廉的工业品乙醇钠可比原来路线大幅节约成本。
3：取代反应中超高温在放大生产中存在危险，不适合于工业化生产，通过降低温度，延长反应时间来降低风险。
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